Le couple d¡¯enzymes UBE2L3-MuRF1 : une cible th¨¦rapeutique potentielle pour lutter contre l¡¯atrophie musculaire

De nombreuses situations physio-pathologiques sont associ¨¦es ¨¤ une perte musculaire qui alt¨¨re la locomotion, la qualit¨¦ de vie et l¡¯efficacit¨¦ des traitements. Les approches nutritionnelles et sportives propos¨¦es actuellement n¨¦cessiteraient d¡¯¨ºtre combin¨¦es ¨¤ une approche th¨¦rapeutique pour lutter efficacement contre cette atrophie.
Le r?le majeur du syst¨¨me Ubiquitine-Prot¨¦asome, c¡¯est-¨¤-dire de la voie intracellulaire qui permet ¨¤ une cellule de dig¨¦rer des prot¨¦ines ¨¤ ¨¦liminer dans le d¨¦veloppement de l¡¯atrophie musculaire, fait de ce syst¨¨me une cible th¨¦rapeutique de choix. MuRF1/TRIM63, l¡¯un des composants de ce syst¨¨me, est impliqu¨¦ dans la d¨¦gradation des composants majeurs du muscle que sont l¡¯actine et la myosine qui permettent la contraction musculaire. L'inhibition de MuRF1 semble donc ¨ºtre une piste int¨¦ressante pour lutter contre l¡¯atrophie musculaire. Cependant, l'inhibition stricte de MuRF1 pourrait induire des effets secondaires en raison de ses diverses fonctions. Il est donc essentiel de cibler plus sp¨¦cifiquement sa fonction dans l'atrophie musculaire, ainsi que sur les autres acteurs agissant avec lui.

Sachant que UBE2L3 est un partenaire se fixant de mani¨¨re privil¨¦gi¨¦e sur MuRF1, nous l¡¯avons retenu prioritairement. Nous avons montr¨¦ que diminuer l¡¯expression d¡¯UBE2L3 limite la d¨¦gradation de l¡¯actine et de la myosine dans un mod¨¨le in vitro de perte musculaire. Ce r¨¦sultat sugg¨¦rant un r?le important d¡¯UBE2L3 sur la d¨¦gradation des prot¨¦ines permettant la contraction musculaire, nous avons men¨¦ des recherches in vivo. Elles ont confirm¨¦ que la surexpression d¡¯UBE2L3 aggrave l'atrophie musculaire du Tibialis anterior (un des muscles du tibia) de souris trait¨¦es ¨¤ la dexam¨¦thasone, alors que sa sous expression conduit ¨¤ une hypertrophie du Tibialis.
Par ailleurs, en combinant diff¨¦rentes approches permettant l'¨¦tude d'interactions entre prot¨¦ines, nous avons montr¨¦ que le couple MuRF1-UBE2L3 interagit en fait avec l¡¯actine, mais pas avec la myosine.

Nos donn¨¦es montrent qu¡¯UBE2L3 en association avec MuRF1 est un r¨¦gulateur important de la masse musculaire et qu¡¯elle prend part ¨¤ la d¨¦gradation des prot¨¦ines contractiles actine et myosine dans des cellules musculaires en culture, et in vivo dans les muscles de souris soumises ¨¤ une atrophie induite.