Maladies rares et d¨¦couverte de nouveaux territoires de la peau

Le syndrome ou complexe de Carney (CNC) est un syndrome h¨¦r¨¦ditaire multi-n¨¦oplasique tr¨¨s rare (800 cas) alliant la survenue de t?ches pigment¨¦es de la peau et une pr¨¦disposition ¨¤ diverses tumeurs endocrines (glandes surr¨¦nale, thyro?de, hypophyse et gonades) et non endocrines (myxomes cardiaques, mammaires, cutan¨¦es, osseux¡­). A c?t¨¦ des atteintes endocrines conduisant ¨¤ des hypers¨¦cr¨¦tions hormonales tr¨¨s invalidantes, la manifestation clinique la plus fr¨¦quemment observ¨¦e chez les patients est une pigmentation anormale de la peau allant de la pr¨¦sence de lentigines "taches de rousseur" en des localisations inhabituelles (dont les muqueuses oculaire, buccale et g¨¦nitale) jusqu¡¯au n?vus bleu ou au myxome. Contrairement aux atteintes endocrines, et bien que tr¨¨s caract¨¦ristiques de cette maladie, l¡¯origine des l¨¦sions cutan¨¦es est compl¨¨tement inexpliqu¨¦e.

Des mutations d¡¯une sous unit¨¦ r¨¦gulatrice (PRKAR1A) de la Prot¨¦ine Kinase A (PKA) sont retrouv¨¦es dans le CNC et sont responsables d¡¯une activation constitutive de cette signalisation cellulaire. Les scientifiques ont d¨¦velopp¨¦ un mod¨¨le animal reproduisant les atteintes surr¨¦naliennes et gonadiques chez la souris en invalidant le g¨¨ne Prkar1a, sp¨¦cifiquement dans les cellules st¨¦ro?dog¨¨nes (fabriquant les hormones st¨¦ro?des : glucocortico?des, androg¨¨nes, oestrog¨¨nes ¡­) de ces organes. Outre les l¨¦sions surr¨¦naliennes et gonadiques attendues, ces souris mutantes pr¨¦sentent des d¨¦fauts de pigmentation sur des zones de la peau rappelant ceux des patients.

Les analyses immunohistologiques et mol¨¦culaires, les cultures de derme ainsi que le suivi des lignages cellulaires portant la mutation du g¨¨ne au cours de l¡¯embryogen¨¨se des souris, ont montr¨¦ que l¡¯hyperpigmentation ¨¦tait associ¨¦e ¨¤ un nombre ¨¦lev¨¦ de m¨¦lanocytes (cellules produisant la m¨¦lanine) dermiques dans les muqueuses incrimin¨¦es. Cependant, les cellules mutantes ne sont pas des m¨¦lanocytes mais des fibroblastes dermiques capables d¡¯induire sous l¡¯influence de la mutation, des signaux paracrines stimulant la prolif¨¦ration et l¡¯activit¨¦ des m¨¦lanocytes voisins. Enfin, gr?ce ¨¤ des biopsies de patients fournies par leurs collaborateurs ¨¦tasuniens, les scientifiques ont pu d¨¦montrer que ces m¨¦canismes identifi¨¦s dans le mod¨¨le animal ¨¦taient en partie transposable ¨¤ l¡¯Homme.

Ces travaux proposent pour la premi¨¨re fois une origine plausible aux l¨¦sions cutan¨¦es du CNC qui seraient le r¨¦sultat d¡¯une activit¨¦ pro-m¨¦lanog¨¦nique excessive d¡¯une nouvelle population de fibroblastes dermiques partageant des pr¨¦curseurs embryonnaires communs avec les cellules st¨¦ro?dog¨¨nes. Enfin, ces populations cellulaires accompagnent le d¨¦veloppement embryonnaire et p¨¦rinatal des organes g¨¦nitaux externes et de la glande mammaire, sugg¨¦rant que dans un contexte physiologique elles pourraient participer ¨¤ la maturation des fonctions de reproduction.

? Antoine Martinez & Isabelle Sahut-Barnola

Figure : D¨¦couverte de zones cutan¨¦es sp¨¦cifiquement associ¨¦es aux r¨¦gions c¨¦phalique (1), mammaire (2) et g¨¦nitale (3). Ces zones cutan¨¦es sont caract¨¦ris¨¦es par l¡¯origine st¨¦ro?dog¨¨ne (lignage cellulaire SF-1) des fibroblastes composant le derme.  Chez les souris mutantes pour le g¨¨ne Prkar1a (comme chez les patients souffrant du syndrome de Carney), ces zones sont la cible de l¨¦sions dermiques hyperpigment¨¦es qui s¡¯expliquent par les s¨¦cr¨¦tions paracrines accrues des fibroblastes portant la mutation, favorisant ainsi la prolif¨¦ration et l¡¯activit¨¦ des m¨¦lanocytes voisins.