Le statut m¨¦tabolique de la prostate : un facteur cl¨¦ dans l¡¯¨¦chappement ¨¤ l¡¯hormonoth¨¦rapie ?

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fr¨¦quent chez l¡¯homme. Au stade m¨¦tastatique, l¡¯hormonoth¨¦rapie devient le traitement de r¨¦f¨¦rence. Une ¨¦quipe de chercheurs du laboratoire de G¨¦n¨¦tique, reproduction et d¨¦veloppement (GReD - UCA / CNRS / INSERM) met en ¨¦vidence le r?le majeur du m¨¦tabolisme des lipides dans la r¨¦ponse ¨¤ la th¨¦rapie hormonale chez des mod¨¨les souris. En effet, un dysfonctionnement de ce dernier entra?ne une inflammation dans la prostate suite ¨¤ la th¨¦rapie hormonale et pourrait contribuer ¨¤ une r¨¦sistance au traitement plus rapide. Une d¨¦couverte qui invite ¨¤ la r¨¦flexion quant aux perspectives d¡¯¨¦chappement th¨¦rapeutique ¨¤ la strat¨¦gie hormonale chez des patients dyslipid¨¦miques, c¡¯est-¨¤-dire pr¨¦sentant une concentration tr¨¨s ¨¦lev¨¦e de lipides dans le sang ou dans la prostate. Les r¨¦sultats de ces travaux font l¡¯objet d¡¯une publication dans la revue PLOS Biology le 7 d¨¦cembre 2020.

Le cancer de la prostate : cancer le plus fr¨¦quent chez l¡¯homme en France

Le cancer de la prostate, qui touche en priorit¨¦ les hommes ?g¨¦s, est un cancer fr¨¦quent avec 48 427 nouveaux cas par an r¨¦pertori¨¦s en 2017 (source Fondation pour la recherche m¨¦dicale). Il est initialement caus¨¦ par la transformation de cellules de la prostate et leur multiplication anarchique jusqu¡¯¨¤ la formation d¡¯une tumeur maligne. Sans prise en charge pr¨¦coce, celle-ci va ¨¦voluer, des cellules canc¨¦reuses vont se d¨¦tacher, migrer vers d¡¯autres organes et d¨¦velopper des tumeurs secondaires (m¨¦tastases). A ce stade, l¡¯hormonoth¨¦rapie devient le traitement de r¨¦f¨¦rence.

L¡¯hormonoth¨¦rapie, bloquer la production d¡¯androg¨¨nes qui stimulent la tumeur

Le cancer de la prostate est un cancer dit hormono-sensible, c¡¯est-¨¤-dire qu¡¯il est stimul¨¦ par les hormones masculines : les androg¨¨nes. L¡¯hormonoth¨¦rapie a pour objectif de bloquer la production de celles-ci et donc en m¨ºme temps leur effet ? activateur ? du d¨¦veloppement de la pathologie. Toutefois, les chercheurs du laboratoire G¨¦n¨¦tique, reproduction et d¨¦veloppement (GReD, Universit¨¦ Clermont Auvergne - CNRS - INSERM) ont mis en ¨¦vidence chez un mod¨¨le souris qu¡¯une telle th¨¦rapie pouvait d¨¦clencher un processus inflammatoire lorsque que le m¨¦tabolisme des lipides pr¨¦sente un dysfonctionnement. Ainsi, chez des sujets au m¨¦tabolisme des lipides mal r¨¦gul¨¦, l¡¯¨¦chappement de la tumeur ¨¤ la th¨¦rapie hormonale pourrait ¨ºtre plus pr¨¦coce par rapport aux autres patients atteints du m¨ºme cancer.

Les chercheurs ont travaill¨¦ sur des mod¨¨les de souris priv¨¦es des mol¨¦cules responsables de la r¨¦gulation du cholest¨¦rol et des lipides (LXR pour Liver X Receptor) et ont ¨¦tudi¨¦ la r¨¦ponse de la prostate ¨¤ la privation d¡¯androg¨¨nes. Ils d¨¦montrent que chez les sujets priv¨¦s de LXR, la castration induit une inflammation chronique de la prostate (fig1). Cette derni¨¨re est cons¨¦cutive ¨¤ un dysfonctionnement des cellules immunitaires pr¨¦sentes dans la prostate. Ainsi, les m¨¦canismes d¡¯immuno-surveillance de cette glande sont mis en d¨¦faut, ce qui conduit ¨¤ la formation de l¨¦sions canc¨¦reuses.
 

Fig 1 Accumulation excessive de cellules immunitaires (marquage CD45 en rose) dans le tissu prostatique d'une souris d¨¦pourvue de r¨¦cepteur LXR signant une inflammation anormale de la glande (?Institut GReD)

En conclusion, les r¨¦cepteurs LXRs contr?lent l¡¯inflammation dans le tissu prostatique et leur absence ou dysfonctionnement contribue ¨¤ l¡¯¨¦mergence de tumeurs chez la souris trait¨¦e par hormonoth¨¦rapie. Autrement dit, dans un contexte de modification de l¡¯hom¨¦ostasie du cholest¨¦rol, il existe un terrain favorable au d¨¦veloppement de r¨¦sistance vis ¨¤ vis de l¡¯hormonoth¨¦rapie par un d¨¦r¨¨glement de l¡¯immuno-surveillance de la prostate. De ce fait, chez des patients pr¨¦sentant une dyslipid¨¦mie, se pose la question de l¡¯apparition plus pr¨¦coce d¡¯un ¨¦chappement ¨¤ la th¨¦rapie hormonale.
 

Source :
Ces travaux ont fait l¡¯objet d¡¯une publication dans la revue PLOS Biology : Bousset L, Septier A, Bunay J, Voisin A, Guiton R, et al. (2020) Absence of nuclear receptors LXRs impairs immune response to androgen deprivation and leads to prostate neoplasia. PLOS Biology 18(12): e3000948. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000948

Pour en savoir plus :
Sur le laboratoire GReD : https://www.gred-clermont.fr/

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